一个几乎所有研发团队都遇到过的场景： 化合物体外活性漂亮，药效模型也看到趋势，信心满满推进到临床前PK。结果IND申报阶段被CDE/FDA 发补——原因往往不是实验没做，而是下面这几类方案前置设计的漏洞：剂量梯度设置缺乏依据，高剂量下暴露是否可控说不清；给药剂型/溶媒和临床拟用脱节，PK结果没有转化参考价值；PK动物物种与毒理不一致，暴露量无法和NOAEL 联动；采样时间点覆盖不全，消除相缺失，t1/2、AUC算不准；分不清是化合物本身问题，还是给药/前处理方式问题。这些发补点，单看每一项都不难补，但叠加起来就是周期拉长、成本超

先看几组同框的公开数据：失败有多贵：Waring等对阿斯利康、礼来、GSK、辉瑞四家2000–2010年候选药物终止原因的分析显示，非临床毒理占整体终止的40%；进入临床后，临床安全（毒理）问题占I/II期终止的约 25%；而 PK/生物利用度问题在I期终止中占比高达 16%。预测的鸿沟：行业共识的转化失败率约为——临床前约88%、临床约89%折戟，其中约一半源于人体毒性；而动物实验对已知人体肝毒性的复现率仅约50%。同样是小分子，有人倒在 IC₅₀ 最漂亮的时候，有人靠不够漂亮但更干净的分子封了神。小分子 FIC/Me-better 的本质，不是打

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）被誉为抗肿瘤领域的“魔法子弹”。它巧妙地结合了抗体的高靶向性与小分子细胞毒性载荷的强大杀伤力。然而，对于药企和研发人员而言，ADC绝非简单的“抗体+毒素”的物理拼凑。它是一个极其复杂的系统工程，任何一个组件的微小偏差，都会引发牵一发而动全身的药效与毒理变化。MD Pharma深耕生物医药CRO服务15+年，在大量 ADC 项目的临床前评价中，我们经常看到一些极具潜力的分子因为“系统工程”的某个环节脱节而折戟。今天，我们从ADC的底层架构出发，结合实战案例，拆解其药效机制与研发壁

在新药研发的漫长旅程中，最让药企管理层和项目负责人心痛的，往往不是“药没做出来”，而是“钱花光了，才发现方向错了”。特别是对于当前火热的多肽药物赛道，管线立项与早期筛选阶段的决策，直接决定了企业的生死存亡。许多Biotech在完成靶点验证和分子筛选后，急于推进进度，盲目将未经充分“去风险”的分子推入GLP毒理阶段，最终导致数据“爆雷”，数百万研发资金打了水漂。如何快速淘汰低潜力分子，把有限的资金留给真正有机会成药的那个？ 核心在于：早期临床前评价的策略精准度。MD Pharma在多肽药物早期评价中积累了大量实战经验

小核酸药物正在成为新药研发的热门赛道，但它的非临床评价逻辑，与化药、单抗截然不同。过去一年，我们预审过数项小核酸（ASO/siRNA/aptamer）方向的非临床方案。一个很明显的规律是：小核酸的发补，很少因为做得少，而更多因为评错了方向。化药看代谢稳定性，单抗看免疫原性，而小核酸的核心在于序列特异性、递送系统安全性、种属同源性和组织暴露水平——这是三套完全不同的评价语言。以下6个雷区，是IND申报前最容易被CDE追问的地方。MD Pharma依托CMACNAS双认证平台，在小核酸药物临床前评价领域积累了丰富的项目经验，以下逐一拆解。

自然杀伤细胞（NK细胞）是人体固有免疫系统的核心成员。与需要预先“培训”的T细胞不同，NK细胞天生具备直接识别并清除肿瘤细胞的能力——这一特性让它成为肿瘤免疫治疗领域最受瞩目的效应细胞之一。近年来，CAR-NK、双特异性抗体等工程化技术的突破，正在将NK细胞从基础研究快速推向临床转化。本文从五大维度拆解NK细胞的核心生物学特征与治疗潜力。一、两种身份：免疫调节者与杀手NK细胞不是铁板一块。人类外周血中主要存在两个功能分明的亚群：CD56^bright CD16⁻ 亚群擅长分泌细胞因子，扮演免疫“指挥官”的角色；CD56^dim CD16

ADCs是一类在癌症治疗中具有重要应用的靶向治疗药物。它们由单克隆抗体与细胞毒性药物偶联而成，通过特异性结合癌细胞表面的抗原来释放药物，从而提高药物的靶向性并减少对正常细胞的毒副作用。由于可能的抗体-药物组合数量众多，研究者希望找到一种有效的方法，在评估动物模型的药代动力学和药效学之前，缩小具有最高和最普遍效力的ADC组成数量。使用不同的微管抑制剂药物（DM1、DM4、VcMMAE和 VcMMAF）、不同抗EGFR抗体（Cetuximab、 Panitumumab、Clone 425和Clone 528）使用光反应（oYo-Link）技术快速实现DAR值约2的ADCs，并使用三种

来源《药物评价研究》第45卷第4期 2022年4月作者沈朝壮, 孙华, 李超, 王晓虎, 谢海棠皖南医学院研究生院皖南医学院弋矶山医院安徽省药物临床评价中心摘要生物等效性是仿制药一致性评价的重要阶段。以药效学参数为终点指标评价生物等效性方法逐渐引发关注。在药动学方法无法实施或药动学参数无法灵敏地体现两药差异的情况下，选择合理的药效学参数作为终点指标可有效地评价药品之间的差异。参考相关指南、法规及文献，系统地阐述药效学方法的适用条件，根据量效曲线选择终点指标，终点参数分析以及具体药物方法设计等，为相关研究提供参考和

图1. FDA批准上市的抗体药物统计自1986年全球首个鼠源单抗药物OKT3（muromonab-CD3）获得FDA批准，到今年4月葛兰素史克（GSK）的抗PD-1单抗dostarlimab被FDA获批上市，抗体药的研发已经走过了35年的历程，并且获批上市的抗体药物数量已经达到100款，具有着里程碑的意义。且由数据统计可以看出，从2006年以来，抗体药物的批准已经进入了常态化，且被批准上市的药物呈现加速递增的趋势。抗体药物之所以被药物开发者关注，主要原因是它对细胞表面靶点具有高效的特异性和亲和力；其次是相比于小分子药物的数年发现周期，抗体药物的发现周期要短

01、简介药效学研究，是药物评估的前提基础，研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制，也是新药临床前研究的主要内容之一。实验动物模型在临床前药效学、药代动力学和毒理学评价中发挥着不可替代的作用，可以为药物发现过程中验证药物的安全性、有效性、临床预测和非临床“概念验证”提供证据。MD Pharma已建立动物模型库，包括肿瘤模型，脑血管、呼吸等各类疾病模型，并且在不断完善中，可提供新药临床前的药效学研究服务。02、背景药效综合汇总是对研究药物有效性的一个全面的综合分析。其目的在于描述关于有效性、优劣势

临床前药理学研究的目的是判断一个新药是否有预防、治疗和诊断疾病的作用，即是否有效，有效程度如何。临床前药理研究的主要内容包括主要药效学、一般药理学（又称安全药理学）、药动学和药物作用机制研究。主要药效学，即与防治作用有关的主要药理作用研究。一般药理学，即除主要药效作用外，对机体其他系统（主要指神经系统、心血管系统、呼吸系统或其他系统）的作用。药动学研究药物在体内的含量随时间变化的规律。药理作用机制研究，即探讨药物产生作用的机制，为进一步了解药物作用或开发新药提供依据。药效学研究实验设计药效学实验

《药品注册管理办法》规定，药物临床前研究应当执行有关管理规定。药物注册申请人（一般是制药企业）可将药物临床前研究中的部分或全部工作委托给 CRO（合同研究组织，即医药研发合同外包服务机构），但对证明药品安全性、有效性和质量可控性的研究证据的真实性负责。临床前 CRO 企业一般按照上述法规、质量管理规范里列举出的临床前研究相关内容开展业务，其中就包括药效学研究。药效学研究服务指通过体外试验、动物试验研究药物活性、生物学作用和疗效，以及生物利用度、组织分布与疗效的相互关系，探索药物作用的机理、靶点，从而进行药

国际疼痛学会（The International Association for the Study of Pain, IASP）于2020年公布了IASP特别专家组对疼痛的最新定义：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。这重新定义了对疼痛的研究、临床评估、诊断、治疗和管理，对人们对肉体和精神痛苦的认识具有指导意义。尽管人类已在疾病机制的研究上取得了巨大进展，但疼痛依旧是严重的临床问题。现有治疗手段无法完全满足缓解疼痛的需求，而药物可能导致的不良反应会为患者带来不同程度的伤害。为了减少药物副作用、增强药效、延长半衰

他克莫司（FK506）是一种钙调磷酸酶抑制剂。主要通过抑制Ｔ细胞活化相关细胞因子基因的转录及其蛋白的表达发挥免疫抑制作用。它具有药效强、使用剂量低、移植物存活率高、急性排斥反应发生率低等优点。他克莫司治疗窗很窄，剂量过高或过低会增加术后感染、恶性肿瘤、排异反应和肾毒性的发生风险，因此必须常规开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）进行剂量调整，目前临床实践中主要通过监测谷浓度实现。但由于谷浓度不能很好的反映他克莫司在T细胞中的分布，同时药物敏感性因人而异，因此单纯依赖于该数据，并不能全面的

新药研究的三个阶段和审评尺度药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料综述药理研究资料主要药效、作用机理研究、药代动力学毒理研究资料一般药理、急毒、长毒、局部毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性药效学研究的一般原则① 随机（randomization）◆ 完全随机化法◆ 配对随机法：先将动物按性别、体重、窝别或其他因素加以配对。◆ 区组随机法：将全部动物按性别、体重、及其他条件分成若干组。如实验需要分两个组② 对照 （control）◆ 没有比较就没有区别。◆ 所谓“对照”，即设立非处理因素相同、而处理因素与试验组不一样的一组对象。