药效综合汇总

药效学研究，是药物评估的前提基础，研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制，也是新药临床前研究的主要内容之一。

实验动物模型在临床前药效学、药代动力学和毒理学评价中发挥着不可替代的作用，可以为药物发现过程中验证药物的安全性、有效性、临床预测和非临床“概念验证”提供证据。

MD Pharma已建立动物模型库，包括肿瘤模型，脑血管、呼吸等各类疾病模型，并且在不断完善中，可提供新药临床前的药效学研究服务。

药效综合汇总是对研究药物有效性的一个全面的综合分析。其目的在于描述关于有效性、优劣势的可用信息，并且强调重要信息的缺失。通常而言，药效综合汇总的分析首先基于申请中的临床有效性数据，但也可能包括与药效相关的其他数据源。这些资料包括非临床研究， 临床药理学研究(如药代动力学、药效学和体外研究)描述剂量反应、量效、药物之间及药物与疾病的相互作用(如肾脏功能障碍)，药物设备组合的人为因素研究，阐明药物活动的体外研究。

1985 年以来，21 CFR 314.50(d)(5)(v) 中规定药效综合汇总作为新药申请的一部分，但除了以下列出的组成，法规没有详细描述药效综合汇总的具体组成。根据21 CFR 314.50(d)(5)(v),药效综合汇总必须包含:

①一份完整的数据总结，以显示每个声称指示有效性的大量证据;

②支持标签上剂量和管理部分的证据，包括支持推荐的剂量和剂量间隔的证据;

③有效性数据分析了性别、年龄、种族群体，识别特定子组的任一修改剂量;

④其他治疗中的患者群体的有效性数据，如肾功能衰竭患者或患有不同程度疾病的患者。

临床和统计指南首先说明了药效综合汇总的目的。第二部分G有效性数据汇总，指南中说明:

"个人控制的研究在很大程度上代表自己有能力根据法律要求提供有效性的证据。这部分应提供结果的概述，表示满足经批准的监管要求，即代表足够的和控制良好的研究，尤其当结果不一致或边缘化时。比如，申请人解释寻求依靠单一研究的基础。同样重要的是，这部分应包括研究之间不同结果的检查，治疗群体的效果，所有来源的剂量反应信息，任一替代药物的有效比较以及其他信息，这样可使所有药物有效性的性质被充分定义，使药物的使用者尽可能获得有关如何使用药物及预期效果的信息。"

当局解释监管不仅仅指关于主要有效性研究的结果和设计的讨论，也详细阐述了有效性信息的相关来源。这些分析通常分为两大类:①比较个别研究以更好地了解整体效果;②使用更多力量进行汇总分析，观察人口和其他亚种群中药物有效性的本质、剂量反应、发病及持续时间的影响。

药效综合汇总的格式(包括标题部分)是灵活的。在许多情况下(包括以下所述)，药效综合汇总密切关注SCE的格式。尽管申请者应注意以下建议的内容，他们应该选择最适合申请的格式。申请者可以咨询相关审查部门，讨论药效综合汇总的特定计划。

文章中应包含个别研究和汇总数据的表格和数据，这对研究结果的理解至关重要(比如显示重要终点分析结果的表格和数据)。冗长的表格、详细的终点评估和统计方法的介绍应放在附录中，而不是药效综合汇总的主体部分。对于电子通用技术文件，应在药效综合汇总主体部分提供超链接表格。

当一个申请中包含多份附带多表格的药效综合汇总时，每份药效综合汇总应有各自的附录表格。

FDA认为有必要阐述SCE内容中有关药效综合汇总的范围和目的。药效综合汇总是独立的，详细分析了多个来源相关数据的全面检查，旨在对给定的药物提供大量有效性的数据，描述有效性相关的额外信息，比如剂量反应，影响了人口亚群或反应时间。

药效综合汇总应当提供累积信息的完整分析，帮助指导新药的有效使用。相反，SCE是对药效综合汇总所报告的重要发现的精要，包括个别实验报告和有效性的全面证据。SCE不需要包含药效综合汇总中没有讨论或解释的信息或数据。

在一些情况下，如果SCE内容限制范围内包括相关数据，SCE可以作为药效综合汇总。这种方法对相对简单药物的研究计划是可行的，比如依靠单一充分、较好控制的临床试验或者相似设计的几个实验。关于CTD格式的应用，根据行业指南"有效性和安全性的综合总结:通用技术文件中的位置"，模块5第5.3.5.3部分应包括药效综合汇总，模块2第2.7.3部分包括SCE。

(一)个体研究的清单和简要结果

与药物有效性相关的所有研究的表格清单应在这部分提供。制表和研究描述将被作为一系列分析和个人研究比较的概述，以及用于汇总结果的分析。除了已完成的研究，清单中应包括正在进行的研究和已结束的研究(没有可用结果的研究)。清单应包括作为全文综合报告和简要报告的研究，以及仅在已出版的医疗文献上报告的试验。积极研究和普通研究都没有显示应包括有效性。所有已完成的较好控制的研究，应有一份清单对其进行简洁的描述，不论这些研究是否支持有效性。对于每项研究，应当简要描述其重要的设计特征和结果，包括预期的终点和统计学分析。类似的研究可以一起描述，但要提供个体研究结果。这些简要的研究描述应包含参考文献或完整研究报告的电子链接。每项研究介绍中应提供足够的细节，以便理解研究设计和发现的重要方面，包括(适用的)治疗比较、样本大小、人口研究、研究网站的编码和位置、研究药物的剂量和支配、治疗持续时间、一级终点和重要二级终点的结果。在所有情况下都应当提供观察到结果和预计的影响(比如，基线药物和安慰剂对血压的改变、无进展生存治疗和肿瘤研究的操作杆、反应百分比、风险概率)，以及置信区间和P值。

(二)研究设计的分析

本部分应包含对所有旨在评估药物有效性研究的，讨论和批判其重要设计特征，无论其数据是否支持有效性的结论。用来分析对照研究的结果的重要分析特征和统计方法应尽可能代表一组研究，以支持其有效性。也应代表研究之间的重大相似和不同(如设计、人口、记录、持续时间、终点)。个体研究的报告应更加详细地讨论这些问题。

重要设计特征的例子如下(参照ICH E3的其他重要研究特征) :

重要的纳入和排出标准定义了研究人群，例如:

(三)高效性结果的全面分析

综合分析是指使用所有对照试验的相关数据及其他资源(如临床药理学试验)，以加强对有效性全面论证的理解。综合分析包括仔细检查个体研究的结果，以及适当结合定量分析(汇总分析)。汇总分析不是个体研究分析的替代。相反，汇总分析提供了研究不同人群和给药方案中对反应更清晰的认识。研究中反应的差异应当被描述。

药效综合汇总部分应用分析方法的基木原理，提供有效性研究全面、完整、深入的分析。所有研究旨在评估有效性，无论数据是否支持有效性的结果。同时应讨论相关研究的结果是否在一定程度上有所加强。个体研究被视为充足的和控制良好的调查，显示药物的作用。这些研究提供了有效性的大量证据。申请者应描述研究设计的任一方面，并表现出研究问题是否充分，共同解释个体研究为什么应被视为充足的和控制良好的调查。

有效性的整体证据应经过检验，包括评估研究之间的一致性，比如亚种群结果、累积分布的影响(即不仅仅是影响)、发病时间、持续时间的影响。支持性数据的作用应适当地介绍(比如动物标本的数据、药理作用、生物指标或相关疾病的研究)，比如依靠单一充分的和良好控制的临床试验，实验的不同指标支持所有条件的批准。

一般而言，申请者应在药效综合汇总的该部分提供以下信息。

作为有效性相关经验的全面总结的一部分，药效综合汇总的该部分应包括有关该药物其他研究的结果，无论是否公开，无论是否是由申请人进行的研究，申请人必须知道这些研究。需特别指出的是:

此外，药效综合汇总的该部分应包括相关临床药理数据的讨论(包括人口P值和量效模型数据)。这些数据说明了接触反应的关系，有助于更好地描述剂量反应，有时候也可以解释亚种群的差异。除了比较评价试验中的接触反应，通常也会对整体数据作出接触反应分析。这些分析在单一研究中不能发现关系。

有效性研究的认识的任何局限性都应引起特别注意，例如比特定用途持续时间短的研究，药效影响小的研究，一些采用明显充分设计，或依靠一个替代终点但失败的研究。因此，如果要求有效性基于替代终点，应对选择终点的基础进行讨论，并支持临床结果的有效性预测。如果替代终点有效，并建立在已批准的药物基础之上，就不需要讨论。比如降压药、口服降糖药、低密度脂蛋白降低药物通常在被批准的基础上分别显示对血压、血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇的影响，没有影响生存和发病率的特殊药物的新证据。然而，任何异常的替代终点应被讨论和支持(即之前未被FDA 作为论证基础)。

如前所述，有效性结果的分析通常应包括两种:①个体研究结果的比较;②来自一个以上研究的数据的整体分析。

1. 个体研究结果的比较

应总结、检测和比较所有对照研究的结果并适当使用表格和数据(如树状图)。患者群体(如人口统计资料、疾病严重性)、控制组别、剂量、暴露时间、纳入和排除标准、终点和统计方法的重要相似点和差异应被识别。申请人应描述研究状态下(如标准治疗的差异)盲法的质量和变化的差异，以及其他重要的因素。

表格显示了主要研究的设计特征、项目编码、基线价值和主要成果的价值。

运用统计学论证所提出的观点，包括研究结果的二致性，个体研究， P 值和置信区问。削弱观点或存在局限性的发现(如失败的或负面的研究，包括停止中期分析无效的研究)非常重要，应被描述。

研究结果之间的比较应集中于预先设定的一级终点。然而，当所有研究的重要数据是共同的(即使不是一级终点)，这些数据的分析可以提供重要的一致性评价。例如，在多个时间点评估一系列研究中重要变量的变化，分析比较结果应显示同一个时间点，即使研究之间主要分析的时间点不同。研究采用复合终点时，临床上很少发生重大事件(如死亡) ，比较研究中事故发生的频率或概率。如果结果有着重要的时间作用，研究结果可以用数据显示每项研究中时间的改变，即使不是一级终点。重要的二级终点也应有所展示，尤其是可以转化成一级终点的。

需要类似控制(如安慰剂控制、主动控制)的研究通常应一起讨论。共同分析的图形是有帮助的。树状图可以用来显示一个公共轴线的研究结果。这些因可以显示个体研究的P值和置信区间。

类似设计的研究之间的成果如果有重大差异，应该显示和讨论这些差异。人口统计学、疾病的定义、疾病的阶段、疾病严重程度、治疗前情况、药物剂量或分配、观察的方法等因素的不同都可能造成这些差异。意料之外的研究条件(如与治疗标准的差异)可以解释有效性的差异。这些分析经常提出未来探索的问题，而不是提供明确的答案。

2. 来自一个以上研究的数据的整体分析

结合所有研究信息的分析也应作为药效综合汇总的一部分。与个体研究概述相对比，这些分析应该通过集中主要数据或汇集来自个体研究的共同成果来进行。怎样最好地进行集中分析有多种方法可以使用，没有定论。申请者应当解释使用的分析方法并说出这个选择的理由。在适当的时候应该使用正式的meta 分析程序，阐述产生有效影响的估计和相关不确定性。应当集中数据检测人口(如年龄、性别、种族和民族)和其他特征(如存在特定的疾病和治疗)的影响，个体研究中很少受试者有这些支持有意义结论的特征。第三部分D "亚种群结果的比较"中讨论了这些亚种群的分析。研究层面的总结数据或受试者层面的数据完成了集中分析。

个体研究之间的差异会影响集中分析的有效性和可解释性。不同研究需要特别注意:

临时的临床开发计划虽然包括不止一个研究的药效计划分析，但这些分析仍是不常见的。比如新药申请要包括两个大型的心血管预后研究，每个检查把心脏的不良反应作为一级终点(如心血管死亡、非致命的心脏病发作和脑卒中)。对这两个研究的死亡率进行预先规划的分析被指定为研究计划的一部分。因为在研究计划中，对两个及以上研究进行预先规划的药效分析是少有的，药效综合汇总描述的大部分集中分析事实上是探索性的。他们的目的是在不止一个研究中探测趋势数据(比如在针对疾病的亚组、多个剂量的趋势)。

(四)亚种群结果的比较

亚种群评估可以识别该种群药物的有效性信息的差异。这些差异一且被发现，就非常重要。亚组分析应当被视为安全性和药效全面评估的一部分，通常不能解释特殊亚组中数据的统计意义。为此，对亚种群治疗效果的完整分析应当总结、比较药效综合汇总中描述的对照研究的结果，集中分析个体研究中有代表性的亚组。尽管所有的对照试验应汇集这些分析，除了显示总体治疗效果的研究外，申请人还应提供一个单独分析。

亚种群分析应当包括主要人口因素的定义(如年龄、性别、种族或民族)，也可以通过其他预定义或相关的内在和外在因素，或地区来分析(如疾病严重程度、之前的治疗、伴随的疾病、伴随的药物、喝酒抽烟情况、体重、肾脏或肝脏功能)。对于连续变量(如年龄、体重、肌西干清除率)，除了使用固定的分割点进行分析(如年龄大于75 岁)，亚组分析应考虑小数点后四位。

通过综合分析检查人口亚种群和其他相关亚种群的个人研究之间可观察到的治疗效果的一致性。比如，有效性数据如果产生于美国内外的试验，应比较美国人口和非美国人口的结果。亚种群的评估可以加强有效性的明显变量，这需要进一步的调查和讨论。然而，应承认这些分析是有局限性的。重要的是，应注意综合分析的目的不是在独立研究结果不理想时为特定结论提供基础，或试图提升有效性证据。

如上所述，综合的亚种群分析应包括个体研究(亚种群足够大是有益的)和集中分析。对于更大的亚种群(如性别亚组)，个体研究结果应有并行的总结和比较。为了便于直观比较，可以用树状图和表格摘要表示结果，显示置信区间和P值。树状图可以显示大量试验的结果和元分析，评估二分法测心血管终点(即事故:是/ 否)。它们也可用于思示集中数据的亚组分析，数据来源于改善疾病或病症的试验。

在大多数情况下，相较于个体研究分析，研究中数据集中的亚种群分析可以更充分有力地评估差异。应显示各研究中集中数据的定量分析。指导分析时要考虑到包括和省略研究不能显示效果。亚种群之间的差异在整个研究中是一致的，从临床角度可以作出一个假设，未来的研究可以检测有意义的规模。在一些结果具有说服力的情况下，描述亚种群影响的差异是非常重要的。

(五)与建议剂量相关的临床信息的分析

这部分需要提供所有数据的综合总结和分析，包括来源于个体剂量反应临床研究、相关集中分析和临床药理学研究的数据，属于剂量反应或血液水平的有效性关系(包括剂量血液水平关系)。这些数据提供重要的推荐剂量包括剂量间隔的选择。个体研究结果和交叉研究分析将用于支持推荐刑量(包括起始和最大推荐剂量、剂量滴定的方法、剂量时间表、关于剂量个体化的任何其他指令)，在此应作出总结。这些结果和分析应包括相对简单的剂量反应的描述，或血液水平关系，以及非线性药代动力学、迟发效应、忍耐力或酶诱导引起的任何确定的偏差。应说明和评估数据的局限性(如滴定法设计是用来代替固定剂量的设计)。

讨论P值或药效学反应的不同，可以参照模块2中2.7.2部分"临床药理学研究的总结"。由于年龄、种族、民族、疾病或其他因素的不同，导致了剂量反应关系的差异。即使没有发现差异也应说明评估差异的方法。比如特定亚种群的研究，通过研究药物的亚种群、血液水平测定来分析有效性结果。

(六)时间的影响、持久力或忍耐力的影响、响应分布

应显示时间对于对症治疗和影响成果的药物(如心血管研究结果、肿瘤研究)的影响。最好用图形来表示( 如随时间变化，药物与安慰剂之间症状的不同，心血管研究和肿瘤研究结果的KaplanMeier曲线)。

治疗的效果会由于耐受性问题(经历过不良反应和拒绝治疗的受试者)，抗药性或耐受性的发展(随着时间推移失去疗效)，或疾病自身缓解而减弱。申请者应当提供受试者的数量，其有效性数据应长期有效，以及剂量、曝光的持续时间和停止的原因。

分析的重点在于有效性和/或耐受性的持续性影响，应当专门收集有效性数据。例如，随机提取研究是评估持续性效果的有效方法。对照研究应当与其他不严谨的研究区分清楚，比如开放的扩展研究。安全性部分应适当提出取消反弹效应的相关数据。

除了意味着研究中的药物影响，应检查和显示出个体的响应分布。使用柱状图或累积分布曲线可以显示治疗组和对照组多种不同变化的结果(如日益恶化的病症或有效性措施改变的受试者数量或百分比， 0-10% 、10%-20%、20%-30%等，病症的改善或有效性措施的改变)，显示了治疗组和对照组所有研究的影响。

(七)探索性调查

探索性分析的结果是基于终点、亚种群患者、方案中没有指定的数据的。这些分析可以提供重要的见解或产生未来研究检查的假设。